Remmen van autofagie in boezemfibrilleren: een nieuwe therapeutische optie?

Circulaire economie door autofagie: belangrijk voor gezonde celfunctie

‘Autofagie, nooit van gehoord’, zullen de meeste mensen denken. En toch is het een zeer belangrijk mechanisme in elke cel in het lichaam van mens en dier. In 2016 is zelfs de Nobelprijs voor Geneeskunde uitgereikt aan een Japanse onderzoeker (Yoshinuri Ohsumi) voor zijn onderzoek naar autofagie. Zonder autofagie gaat er een heleboel mis in ons lichaam.

Maar wat is autofagie? Het is een mechanisme die ervoor zorgt dat onderdelen in de cel afgebroken worden naar kleine bouwstoffen en energie, die weer hergebruikt worden door de cel. Welke componenten worden afgebroken? Denk hierbij aan oude of beschadigde eiwitten en organellen (vergelijkbaar met organen in een lichaam) of zelfs bacteriën, die allen een slechte invloed hebben op de gezonde werking van een cel. Het mechanisme van autofagie begint met het vormen van een membraan, die de componenten insluit, het vormt een soort ‘zakje’. Dit zakje wordt vervolgens naar de recycle-afdeling van de cel vervoerd, de lysosomen, waar de componenten afgebroken worden.

Op deze manier zorgt autofagie voor een perfecte circulaire economie binnen de cel, waardoor de cel gezond blijft.

Autofagie is over-geactiveerd tijdens boezemfibrilleren

Omdat een afwijkend autofagie-mechanisme een rol speelt in veel ziekten, waaronder  kanker, Alzheimer, Huntington en Parkinson, maar ook enkele cardiovasculaire aandoeningen, heeft Dr. Marit Wiersma uit de onderzoeksgroep van Prof. Bianca Brundel (Amsterdam UMC, VUmc) de rol van autofagie in boezemfibrilleren bestudeerd.

Zij hebben ontdekt dat er een over-activatie van autofagie is in patiënten met boezemfibrilleren. Dit betekent dat niet alleen de oude of beschadigde eiwitten en organellen afgebroken en gerecycled worden, maar ook gezonde onderdelen van de boezemhartcel. Dit heeft uiteindelijk nadelige gevolgen voor de werking van de boezemhartcel en uiteindelijk voor de boezem in het algemeen. We hebben aanwijzingen dat deze over-activatie van autofagie een grote rol speelt in de afbraak van eiwitten die juist zorgen voor het samentrekken van de boezemhartcellen (zie de afbeelding hieronder).

De over-activatie van autofagie wordt veroorzaakt door ER (endoplasmatisch reticulum) stress. Het ER is een belangrijk cel-organel, bestaande uit een netwerk van membranen, die zorgt voor de productie en transport van eiwitten. Stress in het ER door boezemfibrilleren is dan ook erg nadelig voor het goed functioneren van boezemhartcellen.

Afbeelding: endoplasmatisch reticulum (ER) stress zorgt voor over-activatie van autofagie, verergering van boezemfibrilleren en, uiteindelijk, myolyse (de afbraak van eiwitten die voor contractie van de boezemhartcel zorgen). Natriumfenylbutyraat stopt ER stress, waardoor er geen over-activatie van autofagie plaatsvindt en de contractiele eiwitten behouden blijven.

Natriumfenylbutyraat: een mogelijke therapeutische optie voor boezemfibrilleren

Na het ontrafelen hoe over-activatie van autofagie ontstaat tijdens boezemfibrilleren, is de zoektocht naar een geschikt medicijn begonnen om deze over-activatie tegen te gaan. Deze zoektocht leidde naar het middel natriumfenylbutyraat (zout gekoppeld aan de verbinding tussen fenol en boterzuur). In experimentele modellen voor boezemfibrilleren, zoals boezemhartcellen en fruitvliegjes, remt natriumfenylbutyraat de ER stress en de daaropvolgende over-activatie van autofagie.

Belangrijk is, dat dit middel alleen de over-activatie van autofagie verhinderd, maar niet de normale werking van autofagie die nodig is om cellen gezond te houden. Wat natriumfenylbutyraat interessant maakt, is dat dit middel al op de markt is voor de behandeling van ureumcyclusstoornissen (stofwisselingsziekte met een te hoog gehalte aan stikstof in het bloed), waardoor de stap naar het klinisch testen van dit middel in patienten met boezemfibrilleren daardoor snel gemaakt kan worden.

Door het AFIP team wordt hier dan ook aan gewerkt.

‘Omdat natriumfenylbutyraat al verkrijgbaar is, zou een studie naar de werking van dit middel in patiënten met boezemfibrilleren een mooie opstap zijn voor een mogelijke nieuwe behandelmethode.’- Marit

Klik hier om het wetenschappelijke artikel te lezen.

Het AFIP team bedankt Marit voor haar bijdrage aan het onderzoek naar de oorzaken en mogelijke oplossingen voor boezemfibrilleren.